普颜不花少年倜傥，素有大志。普颜不花由国子监生荣登金榜，夺魁天下后，授翰林修撰，调河南行省员外郎。
至正十一年（1351），普颜不花任江西行省左右司郎中。蕲黄的起义军首领徐寿辉来犯，普颜不花以战守功绩，转为江西廉访副使。没多久，授都路达鲁花赤，迁山东廉访使，再转为中书参知政事。
至正十八年，诏令普颜不花与治书侍御史李国凤共同经略江南。至建宁，陈友谅派兵来犯，而平章政事阿鲁温沙等纷纷连夜逃走，连与普颜不花同任的李国凤也弃城而去。唯独普颜不花令筑各门瓮城，誓与城池共存亡。普颜不花前后拒守六十四天，城池得保。次年，普颜不花授山东宣慰使，再转知枢密院事，以山东行省平章守御益都。明兵压境，普颜不花虽力战而不敌，终致城陷。守将出降。普颜不花拜别母亲说：“忠孝不能两全。”说完后，赴任所，端坐堂上。明将久闻他的贤名，再三召降，而普颜不花不接受；将他绑缚来而依然不屈，终归以死殉国。
闻听普颜不花去世消息后，他的妻子阿鲁历呼来本家人，告诉说：“我丈夫受国恩，我也封为齐国夫人，今事已至此，唯有一死”。抱子投井而亡。家人没有不叹息哭泣的。而后，普颜不花的二个弟媳各抱子及婢妾也都投井而死，他的女儿以及众多孙女、其余众亲皆溺死，他的父亲后来也自尽。人称“阖门忠烈”。